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“知识海洋里，永远是个初学者，要承认自己的无知。科学求索中，不怕判断的失误，最怕是文过而饰非。”

——顾健人

上海市肿瘤研究所505办公室，对于不少肿瘤分子生物学领域的科研学子来说并不陌生。中国工程院院士、中国医学科学院首届学部委员、癌基因与相关基因国家重点实验室创始人、著名病理学和肿瘤分子生物学家顾健人一直在这里办公。每次路过门口，大家总会热情地向老人问候一声：“顾老师，您又在忙呀？！”书桌上高高摞起的学术资料，无声地见证了这位老人投身其中、乐此不疲的科研生涯。

2022年9月27日16时28份，顾院士的人生永远定格在了这一刻。

熟悉顾健人院士的人都知道他特别喜欢欧洲古典音乐。顾院士曾说，音乐与科学，音乐家与科学家颇有相似之处。不朽的音乐作品都反映出作曲家的灵魂，正如科学同样反映出从事科学的人的理想、品德和美学的追求。音乐家的业绩在于他们总是在继承前人的基础上不断创新，这也是科学家必备的素质。

先人已逝，让我们一同回顾顾老绚丽的人生乐章。

一

家学渊源，青年才俊立鸿志

1932年，顾健人出生在美丽的历史文化名城——苏州。他的父亲是当地一位颇有名望的医生，也是苏州第二人民医院的创始人之一。自幼受父亲熏陶，顾健人从小就立志从事医学事业，想成为一名技艺精湛的外科医生，悬壶济世，救死扶伤。

1948年，16岁的顾健人考入国立上海医学院，而在1953年的那个春天，他与科学结下不解之缘。

1953年，高等教育部号召一部分医学生转学基础医学专业，学校分配顾健人学习病理学。他欣然接受了，因为这门神秘的学科，可以告诉他“疾病的道理”。于是顾健人来到了广州，师从著名病理学家秦光煜、梁伯强学习病理学知识。

这一年，顾健人第一次对尸体做了病理解剖。他一刀一刀切下脏器，又一针一针缝合，当这场持续了7个小时的手术结束时，顾健人被震撼了。他对自己发出了灵魂拷问：“学病理做什么？怎样才能看到疾病背后的东西，对临床起到指导的作用呢？”学医，首先要学会敬畏生命。从此，顾健人爱上了病理学。

1954年，顾健人被分配到肿瘤医院做病理科医生，这个岗位，他一干就是5年。在这里，他遇到了临床病理的南方创始人顾绥岳教授，顾教授告诫他：“只对着切片是做不好病理医生的，一定要去床边看病人。”跟着顾绥岳教授去查房，和临床医生交流，尽管工作很辛苦，但是看到自己的知识能够为病人的诊断和治疗提供帮助，顾健人的心里洋溢着自豪。他暗下决心，要成为顾绥岳教授那样优秀的病理医生，虽不治病亦救人。

二

学术海洋，直挂云帆再起航

1958年，顾健人的生命交响再一次变奏。他受命参加组建上海市肿瘤研究所，负责肿瘤病因与发病机理的研究。有个想法一直困扰着他——病理可以协助诊断，但仅仅依靠形态学是不能解析疾病发病机理的，靠什么才能揭开疾病的真相呢？此时，Chargoff的《核酸》一二卷出版，顾健人读后大受鼓舞：肿瘤发生，一定是核酸出了问题！此时，双螺旋理论刚刚提出，遗传物质的本质仍存在争议。

28岁的顾健人决定与从事多年的医学和病理学“告别”，在研究的道路上重新起航。他以一个讲师的身份到中科院细胞所做了四年学生，跟随吕家鸿教授学习生物化学和分子生物学。白天在细胞所做实验，晚上筹备肿瘤所的工作。

1960年，顾健人受到文献的启示，发现小鼠正常肝细胞的RNA处理肝癌细胞后，可以通过影响癌细胞糖代谢通路中的分子使癌细胞向正常细胞表型分化，他由此想到，细胞的恶性行为也许可以逆转。从此，顾健人的一生与肿瘤研究紧紧相连。

1978年，46岁的顾健人考取国家公派留学，在英国格拉斯哥Beatson肿瘤研究所师从John Paul教授从事基因表达和调控研究，正式进入了分子生物学领域。3年后，顾健人在美国了解到癌基因研究的信息之后，回国重新开始了在肝癌领域的研究。

在肿瘤所这片熟悉的土地上，顾健人开始了新的征程。

1983年，顾健人提出HBV DNA是乙肝病毒感染的最重要标志物，并首先建立了利用斑点分子杂交诊断乙肝病毒的技术平台。同时核酸分子杂交技术，他与浙大何南祥教授合作，发现乙肝病毒携带者的流产胎肝细胞中存在HBV DNA的整合，这是国际上首个乙肝病毒母婴传播的直接证据。这一观点在国内外肿瘤学界引起极大关注。

20世纪80年代，国际上普遍认为是一个或者两个基因造成了癌细胞的突变，顾健人率先提出了质疑。他提出，肝癌存在多种原癌基因及生长因子受体基因的激活，认为癌并非单一基因改变所致；相反，是一群基因决定了细胞的突变，因此，癌细胞应该存在独特的活化癌基因谱型。这一研究使人们对肿瘤的认识产生了质的飞跃。20年后，癌相关基因群改变的谱型已成为研究热点。

1985年，由于肿瘤研究所在癌基因研究中的贡献，国家计委决定资助建立“癌基因及相关基因国家重点实验室”，53岁的顾健人任实验室主任。这是地方研究所中第一个国家重点实验室。

1989年12月，顾健人荣获国家人事部首批“有突出贡献的中青年专家”，享受国务院特殊津贴。

90年代，顾健人指导开展了肿瘤基因治疗研究，建立了逆转录病毒介导的HSV-TK基因治疗人恶性胶质瘤的技术，这是我国第一个经SDA批准的进入临床的肿瘤治疗方案。此后，顾健人创建了受体靶向性的非病毒载体导入系统。

作为国家“863”计划恶性肿瘤等疾病基因治疗重大项目的责任专家，顾健人提出了我国基因治疗的研究方向和策略，并负责起草了我国第一部基因治疗审批条例，使中国的基因治疗在起步阶段就进入了健康发展的轨道。

岁月如梭，顾健人在肿瘤研究领域，开拓出自己的一片天地。

上海市科技进步奖、国家自然科学奖、国家科技进步奖、何梁何利科技进步奖，“银蛇奖”特别荣誉奖，上海医学荣誉奖，上海市首届科技功臣，全国先进工作者……掌声和荣誉接踵而至，顾健人仍未停下科学研究的脚步。

1994年核酸分子杂交技术，顾健人当选为中国工程院首批院士。

三

医路创新，探索脚步无止尽

顾健人常说：我不是主流。因为跟随主流的研究工作，往往容易缺乏创新性。

创新，是他科研中永恒的主题。

20世纪末，基因组研究正如火如荼地开展。顾健人注意到，仅仅立足于基因表达丰度对基因进行研究具有极大的局限性，他在肝癌基因组学研究中，另辟蹊径，以细胞生长为切入点，用人体cDNA转染癌细胞进行大规模功能筛选。通过大量而艰苦的劳动，从15万个cDNA中筛选出了3,814个与肝癌生长或抑制相关的基因。其中包括2,836个与肝癌相关的已知基因和372个未知基因。在已知基因中，他意外发现了一群与神经递质受体、离子通道、代谢、内分泌、免疫等过程相关的基因。顾健人很惊讶，他由此提出了癌的系统性调控以及癌是一种系统性疾病的创新理论体系。这项耗费了8年时间的工作发表在《PNAS》（美国科学院院报）上，并得到了国际上的极高评价,认为他“开辟了一个新的领域”。

虽已高龄，顾健人科研探索的脚步始终不停。他在世界上首次证明了肝脏细胞和肝癌细胞可以产生非神经原性的神经递质乙酰胆碱，但肝癌细胞表达的乙酰胆碱酯酶在72 %的病人中下调，而乙酰胆碱酯酶的水平与肝癌患者的预后直接相关。这个发现，令顾健人兴奋不已，这再次证明了肿瘤是一种全身性的疾病；同时，他也想到，乙酰胆碱酯酶导入肝脏或者通过小分子化合物调控肝脏中胆碱酯酶水平是否可以对肝癌起到治疗作用？他的研究组正在解决酶的载体问题，并进行动物实验和药物筛选。顾健人的研究，正一步步走向临床。

“真正创新的东西往往出乎预料,有时重要的发现来自偶然。”顾健人常常对他的学生们说：“一个研究生如果做出的是导师预期的结果，只能算中庸水平；如果他做出的是导师意料之外的结果，这才是尖子。”

四

科研攀岩，一山更比一山高

2022年9月27日16时28分，顾健人院士在上海逝世。这位90岁的学术泰斗，走完了自己绚丽璀璨的研究生涯。

在离世前，顾健人对于科学研究始终秉承着五十年如一日的赤诚之心。

“科研生涯如登山，走不尽的路，爬不完的山，刚攀上峰，才知顶峰还在前头。”顾健人这样写道。

回顾自己在肿瘤分子领域50年的科研工作，顾健人认为自己想做而做成的事不多，比较满意的事只有三件：一是80年代，浙大何南祥教授委托顾健人代培养的一名研究生在乙肝阳性母亲流产胎儿的肝脏中，发现了乙肝病毒DNA在胚肝基因组中的整合，说明了乙肝病毒确实存在垂直或围产期的传播。二是80年代末，针对当时认为一个或者两个基因可以决定癌变的主流观点，顾健人提出了癌的发生应该有自己独特的癌基因谱，涉及一群基因，而且具有个体差异。目前，基因组学的发展，已经证明了这一点。三是上世纪末到本世纪初，举全实验室之力，应用DNA转染的传统技术，对3万个cDNA克隆在癌细胞/正常细胞生长中的促进或抑制作用进行了功能基因组的筛选，发现了一群神经递质受体、离子通道、代谢等相关的基因与癌细胞生长有关，从而提出了癌的系统性调控和癌可能是一种系统性疾病的概念。在这三个工作中，顾健人对最后一个工作最为满意，但也颇有遗憾。“要证明这个概念或假设，将是一未圆的梦，要留待后人了。”顾健人希望这一领域的研究可以有新的突破。

上海交通大学医学院附属仁济医院

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