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引言

2021年7月22日，Arvinas与辉瑞达成合作，开发PROTAC蛋白降解剂ARV-471。这是全球首个进入临床研究阶段治疗晚期乳腺癌的PROTAC药物，让PROTAC技术在创新药领域崭露头角。截至2022年，全球已有逾20款PROTAC药物陆续进入了临床阶段，其中也不乏国内各大药企的身影。

PROTAC知多少

PROTAC，全称为PROteolysis TArgeting Chimeras（蛋白水解靶向嵌合体），从名字上来看，这是一种利用蛋白水解的方式来靶向降解目标蛋白的技术。那么，就不得不先介绍一下它的原型——蛋白质的泛素蛋白酶体降解途径。

在人体的新陈代谢过程中，蛋白质降解是其中重要的一环，一方面能够将“寿命已尽”的蛋白质进行降解分子生物学技术在中医药研究中的应用，防止其干扰机体的正常运行，另一方面也是将这些蛋白水解成寡肽和氨基酸后，重新进入新蛋白的合成循环，实现“废物利用”。天然的蛋白质降解主要包括泛素蛋白酶体降解和溶酶体降解两种途径，而PROTAC技术正是从天然的蛋白酶体降解机制而衍生出来的一种新型靶向降解技术。

泛素蛋白酶体降解途径大致可以分为两步，第一步是为目标蛋白打上泛素化修饰的标记，第二步是将这些标记好的蛋白结合到蛋白酶体中进行降解，其中第一步正是特异性识别目标蛋白的关键。标志物泛素（Ubiquitin）本身是一个由76个氨基酸组成的蛋白质分子，在真核细胞中广泛存在，其首先在E1泛素活化酶的催化下被激活，再经由E2泛素偶联酶作为中介，将活化后的泛素分子结合到E3泛素连接酶上，而E3泛素连接酶能够特异性识别并结合到靶标蛋白上，从而为该蛋白打上泛素化修饰的标签。

PROTAC分子设计了一种双靶向E3泛素连接酶和靶标蛋白的结构，人为构建了一种靶标蛋白与E3泛素连接酶的配对方式，使得靶标蛋白能够根据需要被降解，从而降低该蛋白的表达水平。

蛋白泛素化修饰过程示意图

A. 泛素分子经由E1-E2-E3修饰到靶标蛋白上；B. PROTAC分子人为连接E3和POI，将泛素分子修饰到POI上。

PROTAC的机遇与挑战

从结果上来看，PROTAC最终能够达到特异性降低靶标蛋白水平的目的，这与此前我们介绍的小分子抑制剂具有异曲同工之妙，前者通过降低蛋白的量，后者通过抑制蛋白的活性，从而都能够使靶标蛋白无法继续发挥作用。因此，PROTAC技术实质上是对小分子抑制剂的一种补充，为此前不可成药的靶点提供了另一种药物设计思路。

不过，PROTAC技术虽然从原理上来看十分简单巧妙，但在实际的药物设计过程中，E3连接酶配体、靶标蛋白（POI）配体以及中间的linker，都是PROTAC分子设计的难点。目前来看，E3连接酶配体的设计主要围绕CRBN、VHL、MDM2等少数几个E3泛素连接酶进行，这对于庞大的E3连接酶家族来说还远远不够。而截止到2022年3月，在已进入临床阶段的20个PROTAC药物中，有6个靶向了AR，4个靶向BTK，靶向ER和BRD9的分别有两个，其余靶点的各一个[1]，这说明POI的靶点选取呈现了一种扎堆的现象，并且其设计也仍以现有的激酶小分子抑制剂为主，进行加工改造而成，还无法满足补充小分子抑制剂不可成药靶点的需求。此外，linker的设计是否能够让两个配体发挥协同作用，以及药物分子是否真正具有生物学活性等，都是PROTAC药物研发所面临的挑战。但同时，伴随着AI技术的成熟，药物分子设计效率的提高，这些挑战也为未来的PROTAC药物提供了更多的想象空间。

安永观察

学界与工业界的合作共赢

PROTAC的技术理念最早由耶鲁大学的Craig M. Crews教授于2001年提出[2]，而Crews教授同时也是Arvinas公司的创始人，并率先将PROTAC技术从最初的学术雏形推广到了临床应用，可以说PROTAC技术是一次学界与工业界合作共赢的典范。事实上，学界与工业界的合作早已屡见不鲜，这也是推动创新药物快速发展的一大趋势，学界为药物设计提供更多原理和技术上的创新研究，而工业界则致力于将这些学术成果进一步落实到实际应用中，最终令广大患者得以获益。

蛋白质的精准靶向是一把双刃剑

无论是此前介绍的小分子抑制剂，还是本篇介绍的PROTAC，都属于蛋白质的靶向药物。尽管传统的致病机制研究多从基因组的角度展开，但随着蛋白组学以及各种分子生物学技术的发展，人们越来越多的发现蛋白水平上的各种变化，例如翻译后修饰、构象变化等，才是各种疾病的致病关键。因此，直接对异常的蛋白质进行干预，能够更为精准地发挥药物作用。不过，这种精准的靶向也是一把双刃剑，在精准干预的同时也意味着敏感人群的范围大大缩小分子生物学技术在中医药研究中的应用，同时也更易受到补偿通路的影响而产生耐药性。

注：

[1]. Ming He, et al. PRORACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:181.

[2]. Sakamoto, K. M. et al. PROTACs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 8554–8559 (2001).

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